Предостережения
- Возможно развитие тяжёлого лактоацидоза или гипогликемии.
- Повышенный риск сердечно-сосудистой смертности.
Было зарегистрировано, что применение пероральных гипогликемических средств связано с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, по сравнению с одной диетой или диетой плюс инсулином. Это предостережение обосновано клиническим исследованием, проведённым согласно диабетической программе университетской группы (University Group Diabetes Program, UGDP) с целью оценки результативности сахароснижающих средств в предотвращении или отсрочивании сосудистых осложнений у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
В UGDP сообщалось, что у больных, лечившихся на протяжении 5-8 лет с помощью диеты плюс постоянной дозы толбутамида (1,5 г/день) или фенформина (100 мг/день), уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний был, приблизительно, в 2,5 раза выше, чем у больных, лечившихся с помощью одной диеты, что привело к прекращению применения толбутамида и фенформина. Вопреки противоречию в интерпретации этих результатов, данные, полученные в исследовании UGDР, служат достаточным основанием для такого предостережения. Больных следует поставить в известность о возможных рисках и пользе метформина и об альтернативных видах терапии.
Несмотря на то, что в это исследование было включено только одно лекарственное средство из группы сульфонилмочевины (толбутамид) и одно из группы бигуанидов (фенформин), с точки зрения безопасности разумно считать, что это предостережение применимо также и к другим антидиабетическим средствам этого класса ввиду их сильного сходства в способе действия и химической структуре.
Особые меры предосторожности
На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за повышенного риска гипогликемии. Следующие состояния или больные относятся к группе повышенного риска гипогликемии:
- нежелание или неспособность больного сотрудничать (чаще всего у пожилых больных)
- плохое питание, нерегулярные приёмы пищи, пропуски приёмов пищи
- несоответствие между физической нагрузкой и потреблением углеводов
- изменения в диете
- потребление алкоголя, особенно в комбинации с пропуском приема пищи
- нарушение функции почек (больные с нарушением функции почек могут быть более чувствительными к глюкозопонижающему эффекту данного лекарственного препарата)
- передозировка препарата
- некоторые некомпенсированные нарушения эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и недостаточность функции передней доли гипофиза или адренокортикальная недостаточность), оказывающие влияние на метаболизм углеводов либо на противорегуляцию гипогликемии
- одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)
При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы глимепирида либо всей терапии. Такой подход применяется всякий раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или изменяется образ жизни больного. Симптомы гипогликемии, которые отображают адренергическую противорегуляцию организма (см. раздел «Особые указания»), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, у больных пожилого возраста, при невропатии симпатической нервной системы или же при одновременно проводимой терапии β-блокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитическими средствами.
Общие меры предосторожности
- Следует информировать больных о том, что таблетки Амарил® М SR необходимо проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая, а также о том, что действующие вещества могут в отдельных случаях выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, которая напоминает исходную таблетку.
- Гипогликемия: по опыту с другими препаратами сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться. Следовательно, больные должны оставаться под строгим наблюдением врача.
К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, заторможенность, вялость, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности и замедленность реакций, депрессия, спутанное сознание, нарушения речи, афазия, нарушения зрения, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, церебральные конвульсии, потеря сознания, кома, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможны симптомы адренергической противорегуляции, такие как усиленное потоотделение, липкая кожа, повышенная тревожность, тахикардия, гипертензия, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и сердечные аритмии.
Клиническая картина приступа тяжёлой гипогликемии может напоминать мозговой инсульт. Тяжёлая гипогликемия требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, а в некоторых случаях – лечения в стационаре. Гипогликемию можно почти сразу же разрешить с помощью незамедлительного приёма углеводов (глюкозы или сахара, например: кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). С этой целью больные должны носить при себе, по крайней мере, 20 г сахара. Больным и членам их семьи следует знать о такой опасности, о симптомах, лечении и факторах риска гипогликемии. Может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля глюкозы в крови.
- Лактоацидоз: редкое, но серьёзное метаболическое осложнением, которое может возникать в результате кумуляции метформина в организме во время лечения этим лекарственным средством. Приблизительно в 50% случаев лактоацидоз смертелен. Лактоацидоз может, также, развиться в связи с рядом патофизиологических состояний, включая сахарный диабет, и всякий раз, когда имеет место значительная гипоперфузия тканей и гипоксемия. Лактоацидоз характеризуется повышенным уровнем лактата в крови (> 5 ммоль/л), снижением рН крови, нарушением электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и увеличением соотношения между лактатом и пируватом. В случаях, когда причиной лактоацидоза является метформин, плазменный уровень метформина, как правило, > 5µг/мл. Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у больных, принимающих метформина гидрохлорид, очень низкая (примерно, 0,03 случая/1000 пациенто-лет, при этом приблизительное количество смертельных исходов составляет 0,015 случая/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи имели место, главным образом, у больных диабетом со значительной почечной достаточностью, в том числе, как с собственно заболеванием почек, так и с гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих проблем лекарственного или хирургического характера и сопутствующего полимедикаментозного лечения. Риск развития лактоацидоза возрастает вместе с повышением степени тяжести нарушения почечной функции и с возрастом больного. Следовательно, риск лактоацидоза можно значительно снизить благодаря регулярному контролю почечной функции у больных, принимающих метформин, и использованию минимальных эффективных доз этого препарата. Кроме того, при состояниях, сопряжённых с гипоксемией или дегидратацией, необходимо немедленно прекратить применение Амарила М SR. Как правило, в связи с тем, что нарушение печёночной функции может значительно ограничить выведение лактата из организма, следует избегать назначения Амарила М SR больным с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных следует предупреждать о необходимости воздерживаться от избыточного приёма спиртных напитков (как острого, так и хронического) во время лечения Амарилом М SR, так как алкоголь усиливает воздействие гидрохлорида метформина на метаболизм лактата. Кроме того, приём Амарила М SR следует временно прекратить перед проведением любых обследований, протекающих с применением внутрисосудистых контрастных веществ, и перед любыми хирургическими вмешательствами.
Часто лактоацидоз развивается постепенно и в сопровождении одних лишь неспецифических симптомов, таких как плохое самочувствие, миалгии, респираторный дистресс, нарастающая сонливость и неспецифический абдоминальный дистресс. При более выраженном ацидозе возможны гипотермия, гипотензия и резистентная брадиаритмия. И больные, и лечащий врач должны сознавать, насколько важными могут оказаться эти симптомы; больных следует проинструктировать, чтобы они немедленно поставили в известность врача, если у них появятся такие симптомы.
Для распознавания лактоацидоза могут быть полезны показатели плазменных уровней электролитов, кетонов, глюкозы крови, рН крови, уровней лактата и уровней метформина в крови. Если больной уже стабилизирован на какой-либо дозе Амарила М SR, то желудочно-кишечные симптомы, которые часто встречаются в начале терапии метформином, вряд ли связаны с этим препаратом. Развитие желудочно-кишечных симптомов в более позднем периоде может быть обусловлено лактоацидозом или другим серьёзным заболеванием.
Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у больных, принимающих АмарилÒ М SR, не обязательно указывает на неминуемый лактоацидоз, он может объясняться другими механизмами, такими как плохо контролированный сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая активность или же проблемы технического характера при обращении с пробой крови, взятой на анализ. Следует предположить наличие лактоацидоза у всякого больного диабетом при наличии метаболического ацидоза без кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Лактоацидоз является критическим медицинским состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактоацидоза у больных, принимающих АмарилÒ М SR, следует немедленно прекратить его приём и незамедлительно приступить к общим поддерживающим мерам. В связи с тем, что метформина гидрохлорид поддаётся диализу (при клиренсе вплоть до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики), рекомендуется безотлагательное проведение гемодиализа для корректировки ацидоза и выведения из организма кумулированного метформина. Такие меры часто приводят к быстрому разрешению симптомов и выздоровлению.
- Необходимо поддерживать соответствующий уровень глюкозы в крови одновременно с помощью диеты и физических упражнений, а если необходимо, то и за счёт снижения веса тела и регулярного приёма Амарила М SR. К клиническим симптомам неадекватно регулируемого уровня глюкозы в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.
- Приступая к лечению Амарилом М SR, врач должен проинформировать больного о возможном неблагоприятном и благотворном действиях препарата. Больных следует также проинформировать о важности соблюдения ими диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений. Следует подчёркнуть важность сотрудничества больного.
- Ответную реакцию на все терапии диабета следует контролировать путём периодических измерений глюкозы в крови натощак и уровней гликозилированного гемоглобина с целью снижения их до нормальных уровней. Во время первоначального титрования дозы можно использовать уровень глюкозы натощак для определения терапевтической ответной реакции. В последующем следует контролировать как глюкозу, так и гликозилированный гемоглобин. Измерения гликозилированного гемоглобина могут быть особенно полезны для оценки долгосрочного контроля глюкозы.
- Если лечение больного проводит другой врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день и т. д.), то больному следует поставить врача в известность о своём заболевании сахарным диабетом и о проводившемся лечении.
- В исключительных стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическая операция, инфекционное заболевание с высокой температурой) регуляция глюкозы в крови может нарушаться, а для обеспечения необходимого контроля над метаболизмом может потребоваться временный переход на инсулин.
- Назначение Амарила М SR нужно начинать с самой низкой дозы. Лечение им требует регулярного мониторинга уровня глюкозы в крови и в моче. (Более того, рекомендуется определение уровня гликозилированного гемоглобина). Необходимо оценивать эффективность терапии, и если она неудовлетворительная, следует сразу же перевести больного на другую терапию.
- Бдительность и скорость реакций больного могут ухудшаться в результате гипогликемии или гипергликемии, особенно, вначале лечения и после изменений в лечении, а также при нерегулярном приёме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления автомобилем и рабочими механизмами.
- Мониторинг почечной функции: известно, что метформин выводится, главным образом, почками, а вместе с ухудшением функции почек растёт риск накопления метформина в организме и развития лактоацидоза. Следовательно, при уровне креатинина в сыворотке, превышающем верхний предел возрастной нормы, принимать АмарилÒ М SR нельзя. Для больных пожилого возраста необходимо тщательно титровать его дозу для того, чтобы подобрать минимальную для оказания соответствующего гликемического эффекта дозу, потому что с возрастом функция почек снижается. Почечную функцию у пожилых больных следует регулярно контролировать, и, как правило, это лекарственное вещество не следует титровать до максимальной дозы. Перед тем, как начать лечение Амарилом М SR, а в дальнейшем не менее одного раза в год, следует проверить функциональное состояние почек и подтвердить, что функция нормальная. Больным, у которых имеется риск развития дисфункции почек, нужно чаще оценивать почечную функцию, и в случае её нарушения отменить АмарилÒ М SR. Особую осторожность нужно проявлять в ситуациях, когда функция почек может снизиться, например, когда начинают антигипертензивную или диуретическую терапию, и когда начинают лечение нестероидными противовоспалительными средствами.
- Диабетоподобные симптомы: АмарилÒ М SR следует назначать только больным с диагнозом сахарного диабета 2 типа. Следует также обращать внимание на заболевания, сопровождающиеся диабетоподобными симптомами (почечный диабет, гериатрическое нарушение метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы и т.д.), в том числе на непереносимость глюкозы и наличие глюкозы в моче, иные, нежели диабет.
- Корректировка во время лечения: некоторым больным пероральные антидиабетические средства могут больше не требоваться, или же может потребоваться снижение дозы. Со временем у многих больных эффективность пероральных антидиабетических средств снижается вследствие как прогрессирования основного заболевания, так и осложнений инфекций. Таким образом, решение о дозе и сопутствующем лекарственном лечении должно приниматься, исходя из приёма пищи, изменения веса тела, уровня глюкозы в крови, инфекционного заболевания и т.д.
- Состояния гипоксии: кардиоваскулярный коллапс (шок) любого происхождения, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, сопровождаются лактоацидозом и могут также стать причиной преренальной азотемии. Если у больных, находящихся на этой лекарственной терапии, развиваются такие состояния, препарат следует сразу же отменить.
- Приём алкоголя: известно, что алкоголь усиливает воздействие метформина на метаболизм лактата. Следовательно, следует предостерегать больных от чрезмерного потребления алкоголя (острого и хронического) во время приёма Амарила М SR.
- Уровни витамина В12: снижение ранее нормального уровня витамина В12 в плазме ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, примерно, у 7% больных, принимавших метформин в контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 29 недель. Вероятно, это снижение обусловлено воздействием комплекса витамин В12-интринзинг фактор на абсорбцию витамина В12, но оно очень редко сопровождается анемией, а при отмене данного препарата или при назначении витамина В12 быстро обратимо. Рекомендуется ежегодное определение гематологических параметров у больных, принимающих АмарилÒ М SR, и соответствующее обследование и лечение любых явных патологических изменений. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина В12 или кальция) предрасположены к снижению уровней витамина В12 ниже нормы. Для таких больных может быть полезным регулярное (каждые 2 - 3 года) измерение уровня витамина В12 в сыворотке.
- Изменение клинического состояния ранее контролированного диабетического больного: диабетический больной, ранее хорошо контролированный с помощью таблеток метформина гидрохлорида, подлежит незамедлительному обследованию при патологическом изменении лабораторных показателей и в случае клинического заболевания (особенно при усталости, нечётко и плохо распознанном заболевании) с целью исключения кетоацидоза и лактоацидоза. В обследование должно входить определение электролитов и кетоновых тел плазмы, глюкозы крови и, если показано, рН крови, уровней лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза следует немедленно прекратить приём Амарила М SR и приступить к другим соответствующим корректирующим мерам.
- Потеря контроля над уровнем глюкозы крови: когда больной, стабилизированный при каком-либо антидиабетическом режиме, подвергается воздействию стресса (например, лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство), возможна временная утрата контроля над уровнем глюкозы в крови. В таких случаях может потребоваться отмена Амарила М SR и временное применение инсулина. В случае последующей безуспешности комбинированной терапии метформина гидрохлорида и сульфонилмочевины могут потребоваться другие терапевтические альтернативные лечения, включая введение инсулинотерапии.
- Специфические виды рабочей активности: больным, работающим на большой высоте или управляющим автомобилем, следует проявлять осторожность из-за возможного, хотя и редко встречающегося, развития тяжёлого лактоацидоза или серьёзной, запоздалой гипогликемии. Следует в полной мере проинформировать больных и их семьи о риске развития лакто ацидоза и гипогликемии в особых обстоятельствах.
- Информация для больных: больных нужно проинформировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения этим лекарственным препаратом. Им также следует знать, насколько важно регулярное питание и соблюдение инструкций по диете, а также программы регулярных физических упражнений и регулярного измерения глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, почечной функции и гематологических параметров. Больным с ожирением следует соблюдать низкокалорийную диету. Нужно рассказать больным о риске лактоацидоза, его симптомах и состояниях, предрасполагающих к его развитию. Следует посоветовать больным немедленно прекратить приём этого препарата и сразу же известить своего лечащего врача, если у них появятся необъяснимая гипервентиляция, миалгия, плохое самочувствие, необычная сонливость и другие неспецифические симптомы. Если больной уже стабилизирован на какой-либо дозе Амарила М SR, то желудочно-кишечные симптомы, которые часто встречаются в начале лечения метформином, вряд ли связаны с приемом Амарила М SR. Более позднее появление желудочно-кишечных симптомов может быть обусловлено лактоацидозом или другим серьёзным заболеванием. Врач должен рассказать больному и его семье о риске, симптомах и развитии гипогликемии. Следует предостерегать больных от чрезмерного потребления алкоголя, как острого, так и хронического, во время приёма Амарила М SR.
- Лечение производными сульфонилмочевины больных, страдающих дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФД), может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к классу производных сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность в случае больных с дефицитом Г6ФД; может потребоваться альтернативная терапии, не содержащая сульфонилмочевину.
Лабораторные анализы
Следует проводить периодический контроль гематологических показателей (например, гемоглобин или гематокрит и число эритроцитов) и функции почек (креатинин в плазме), не реже одного раза в год. Несмотря на то, что при терапии метформином мегалобластная анемия встречается редко, при подозрении на неё следует исключить наличие дефицита витамина В12.
Злоупотребление лекарственным средством и лекарственная зависимость
Препарат метформина гидрохлорид не обладает первичными и вторичными фармакодинамическими свойствами, которые могли бы привести к злоупотреблению им, как рекреативным препаратом, или к зависимости
Следует предупреждать больных о необходимости соблюдать осторожность при управлении автомобилем или рабочими механизмами.