Амлосартан содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.
Амлодипин.
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и негидропиридиновым местам связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, которая фильтруется, или протеинурии.
Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление, или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами людям.
Амлодипин не меняет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, у которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, которая была подтверждена ангиографически.
Применение пациентам с артериальной гипертензией
При исследовании антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа при легкой и умеренной артериальной гипертензии у пациентов с наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска развития ишемической болезни сердца с применением амлодипина (в дозе 2,5–10 мг в сутки) или с применением лизиноприла (в дозе 10–40 мг в сутки) как первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона (в дозе 12,5–25 мг в сутки), было выявлено, что значимых различий в количестве случаев ишемической болезни сердца с летальным исходом или инфаркта миокарда без летального исхода не наблюдалось. Количество случаев развития сердечной недостаточности была значимо больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона. Однако не было отмечено значимых различий по показателю летальности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона.
Валсартан.
Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, который предназначен для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (примерно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, как правило, не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ. У пациентов, которые ранее лечились ингибиторами АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19 % случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Согласно данным исследований не следует совместно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) пациентам с диабетической нефропатией, поскольку установлен повышенный риск возникновения гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. При изучении целесообразности дополнительной терапии алискиреном к терапии АПФ/АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или сочетаниями обоих был установлен повышенный риск возникновения осложнения терапии, развития нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особенного значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) при использовании алискирена.
Валсартан/амлодипин.
Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.
Комбинацию валсартана/амлодипина изучали в исследованиях с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени, кроме пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений. Была установлена нормализация артериального давления у пациентов, артериальное давление которых не контролировали должным образом с помощью монотерапии валсартаном в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось у 75 % пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62 % пациентов, получавших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 53 % пациентов, получавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления по сравнению с пациентами, которые применяли только 160 мг валсартана.
При добавлении валсартана установлена нормализация артериального давления у пациентов, артериальное давление которых не контролировали должным образом с помощью монотерапии амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78 % пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 67 % пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловило дополнительное снижение систолического/диастолического давления по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.
Комбинация амлодипина/валсартана от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг у больных эссенциальной гипертензией более выражено снижает стабильное артериальное давление по сравнению со схемой дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида от 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
Было доказано, что эффект комбинации валсартана/амлодипина сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.
У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.
Есть данные, что возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/м2, <30 кг/м2) не влияли на клинический ответ при применении комбинации валсартана/амлодипина.
Исследование комбинации валсартана/амлодипина с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводили. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.
